Tetralogia Fallot
Cuprins
(TF) este cel mai frecvent întâlnit defect cardiac congenital cianogen, şi constă de fapt în asocierea a patru anomalii anatomice (chiar dacă în general doar trei sunt clinic prezente). Afecțiunea este încadrată în bolile cu potențial cianogen, cele care induc bebeluşului încă de la naștere aspectul albăstrui, datorită faptului că în urma acestui defect fluxul de sânge oxigenat din circulația sistemică devine necorespunzător nevoilor. Pacienții cu tetralogie Fallot prezintă cianoză (învinețirea extremităților, buzelor, unghiilor) chiar la scurt timp după naștere, ceea ce atrage imediat atenția personalului medical din maternitate[26,27]. Numită după medicul francez care a descris-o primul în 1888, tetralogia Fallot implică un complex de patru afecțiuni:
1)Defectul septal ventricular (DSV). Defectul septal ventricular reprezintă prezenţa uneia sau a mai multor comunicări între ventriculul stâng şi cel drept la nivelul septului interventricular. Defectul septal ventricular asociat cu tetralogia Fallot este diferit de majoritatea defectelor septale ventriculare în ceea ce privește poziția şi mărimea acestuia. În cazul DSV-ului asociat tetralogiei Fallot, există tendinţa ca cea mai mare parte a sângelui să treacă din ventriculul drept în ventriculul stâng (şunt dreapta - stânga). Aceasta face ca o cantitate semnificativă de sânge neoxigenat să fie pompat în corp, fără a merge mai întâi la plămâni.
2)Hipertrofia ventriculului drept. Hipertrofia ventriculară dreapta, reprezintă îngroșarea peretelui ventriculului drept, ca urmare a suprasolicitărilor, de obicei, ca rezultat al fluxului sanguin crescut în partea dreaptă a inimii (datorită DSV), precum şi prin blocarea fluxului de sânge care trebuie pompat spre plămâni (datorita stenozei pulmonare). O mare parte din hipertrofie este secundară poziției neobișnuite a DSV-ului care face ca unele dintre fasciculele musculare ale ventriculului drept să se îngroașe anormal. Acest lucru va bloca canalul prin care ventriculul drept pompează sângele spre plămâni.
3)Stenoza pulmonară. Stenoza pulmonară reprezintă îngustarea calibrului valvei pulmonare, prin care sângele neoxigenat(albastru) este ejectat din ventriculul drept al inimii şi trece în artera pulmonară, care îl conduce până în plămâni. Astfel, există un debit scăzut de sânge la nivelul plămânilor.
4)Dextropoziţia aortei (aorta „călare” pe septul interventricular). Aceasta este un alt efect al poziției în care se găseşte DSV-ul. În loc ca aorta să se deschidă în ventriculul stâng care pompează sângele oxigenat, aorta se deschide atât în ventriculul stâng cât şi în ventriculul drept. Acest lucru permite sângelui în exces din ventriculul drept ( ca rezultat al stenozei pulmonare) să fie pompat în corp. Pentru că organismul nu primește suficient oxigen, pielea copilului are deseori o tentă albăstruie (cianoza).
Ocazional, unii pacienți prezintă şi defect septal atrial, atunci afecțiunea fiind denumită pentada Fallot (constă în 5 defecte).
Datorită faptului că tetralogia Fallot este o afecțiune cu evoluție progresivă, mulți copii au nevoie de corecție chirurgicală. Momentul cel mai potrivit pentru realizarea acesteia, depinde însă de foarte mulți factori, inclusiv de intensitatea simptomatologiei şi de defectele asociate (de exemplu: atrezie pulmonară, multiplu defect de sept ventricular). Actualmente, specialiștii sunt de părere că cel mai bine ar fi ca intervenția să se realizeze înainte ca pacientul sa împlinească vârsta de 1 an. Până la stabilirea intervenţiei chirurgicale, cianoza este stabilizată prin administrarea prostaglandinelor, utilizarea acestora reducând în timp chiar şi necesitatea de a se interveni chirurgical ulterior.
Aspectul clinic al tetralogiei Fallot este tipic şi din aceste motive se poate stabili un diagnostic clinic preliminar încă din primele momente. Tratamentul acestei afecțiuni este unul chirurgical, iar rezultatele sunt foarte bune, mortalitatea şi morbidităţile asociate intervenției fiind foarte reduse. Intervenția chirurgicală nu este indicată a fi realizată foarte devreme în evoluție, însă nici prea târziu, deoarece progresia naturală a bolii are un prognostic relativ prost.
Fără tratament chirurgical, rata mortalității acestei afecțiuni creşte treptat de la 30% la vârsta de 2 ani, la 50% la vârsta de 6 ani. Specialiștii estimează că 20% din pacienți ating vârsta de 10 ani şi mai puţin de 5% ating vârsta de 20 de ani. Cei care ajung la viața de adult vor dezvolta afecțiuni cardiace cronice, grave, cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă şi au un risc suplimentar de a suferi trombembolii pulmonare, accidente vasculare cerebrale sau chiar endocardite bacteriene subacute.
Tetralogia Fallot apare la fiecare 3-6 bebeluși din 10.000 nou-născuți, această frecvenţă făcând-o cea mai des întâlnită malformație congenitala cianogenă. În majoritatea cazurilor, afecțiunea apare sporadic şi nu are caracter familial. Incidenţa de apariție a bolii la copiii născuți din părinţi care au avut această boală variază între 1-5%, şi apare mai frecvent în cazul băieților decât al fetelor.
La nivelul ventriculului drept, orificiul trunchiului pulmonar este situat superior, anterior şi la stânga orificiului atrio-ventricular drept, la extremitatea superioară a infundibulului pulmonar/conului arterial ( right ventricular outflow tract (RVOT)); de formă circulară, este situat într-un plan care privește superior, posterior şi la stânga.
Orificiul trunchiului pulmonar este prevăzut cu trei valvule semilunare: anterioară, dreapta şi stânga, care au pe marginea lor liberă nodulii valvelor semilunare ai lui Morgagni şi baza ataşată direct pe miocardul ventriculului drept.
Spre diferență de conul arterial de la nivelul ventriculului stâng, care este cuprins în orificiul AV şi valva mitrală (structuri aflate în strânsă legătură – „continuitatea fibroasă mitro-aortica”), conul arterial drept este localizat anterior, la depărtare de tricuspidă şi de influxul ventriculului drept.
Diferența de nivel dintre orificiul arterei pulmonare şi orificiul tricuspid („discontinuitatea musculară tricuspido-pulmonară”) este marcată de structuri musculare discrete. Proximal, pornește de la bandeleta moderatoare, care unește mușchiul papilar anterior al valvei tricuspide de trabecula septomarginală (TSM) – o structură musculară localizata pe partea dreapta a ventriculului, care întărește septul interventricular. Distal, TSM se bifurcă în 2 ramuri, una anterioară – care se unește cu valva pulmonară şi una posterioară, situată deasupra septului membranos. Această bifurcație găzduiește creasta supraventriculară, care pleacă de pe peretele septal, trece deasupra valvulei anterioare a orificiului tricuspid şi se termina pe partea superioara a peretelui anterior al ventriculului drept.
Segmentul ventriculului drept cuprins între creasta supraventriculară şi orificiul trunchiului pulmonar, de forma unui trunchi de con este denumita conul arterial sau infundibilul pulmonar (eng: right ventricular outflow tract (RVOT) ), având un aspect neted.
Privit în ansamblu, ventriculul drept este împărţit în două porțiuni, separate printr-un orificiu, delimitat de valvula anterioară a tricuspidei, de muşchiul papilar anterior, de trabecula septo-marginală şi de mușchiul papilar septal:
- Porțiunea venoasă (atrială) este situată posterior şi inferior, comunică cu atriul drept prin orificiul tricuspid şi are un aspect neregulat cu numeroase travecule.
- Porțiunea arterială – anterioară şi superioară; compartimentul cel mai superior al porțiunii arteriale este conul arterial sau infundibilul pulmonar, cuprins între creasta supraventriculară şi orificiul trunchiului pulmonar.
Deși Tetralogia Fallot poate fi diagnosticată prin prezenţa concomitentă a celor 4 defecte cardiace, caracteristic acestei anomalii este deviația antero-cefalică anormală a septului infundibular, nerespectând poziția normală în raport cu restul septului ventricular muscular. Aceasta deviație este responsabilă pentru coexistenţa infundibulului subpulmonar îngustat, a defectului septal ventricular subaortic lărgit şi a originii biventriculare a aortei[2]. Deviația septului infundibular asociată cu DSV subaortic şi cu încălecarea aortei se paote întâlni şi în absenţa obstrucției subpulmonare, cum se întâmplă în cazul complexului Eisenmenger. În tetralogia Fallot, îngustarea infundibulului subpulmonar este cauzată atât de deviația septului cât de morfologia anormală a bandeletelor septo-parietale, care întăresc peretele parietal al ventriculului drept. Bandeletele septo-parietale sunt structuri musculare, care se întâlnesc şi în cordul normal, şi care se întind de la TSM la peretele lateral/liber al infundibulului pulmonar. În inima afectata de tetralogia Fallot, aceste bandelete sunt anormal de hipertrofiate, acest fapt contribuind la obstrucția subpulmonară.
Unii cercetători[3,4] au susţinut că anatomia unui cord afectat de TF este consecința subdezvoltării infundibulului subpulmonar, care se prezintă caracterizat ca fiind prea mic, prea scurt, prea îngust şi prea subțire.
Studii anatomice[5,6] şi echocardiografice[7] ulterioareau evidențiat totuși că infundibulul este semnificativ mai lung în TF decât într-o inimă fiziologică şi că nealinierea septului în această tetralogie duce la apariția unei structuri mult mai proeminente decât cea fiziologică. Numai ocazional inima prezintă un infundibul pulmonar hipoplastic şi scurt, în special în TF cu atrezie pulmonară. În majoritatea inimilor, septul infundibular este mult mai proeminent decât în inimile normale şi adesea hipertrofiat. Gradul de deviere al acestui sept afectează şi dezvoltarea arterelor pulmonare: există o directă proporţionalitate între gradul de obstrucție şi dezvoltarea trunchiului pulmonar. Adițional, se întâlnește frecvent şi stenoza pulmonară.
- Defectul Septal Ventricular[24]
DSV este consecința deviației septului infundibular şi resturilor fibroase care nu se transformă în țesut muscular în cadrul dezvoltării embriologice. DSV este localizat subaortic, în porțiunea bazală a septului interventricular şi este asociat cu malpoziția între septul infundibular propriu zis şi rămășiţele septului interventricular. Mărimea poate varia, însă, de obicei, DSV este de mari dimensiuni.
Cel mai întâlnit tip este DSV perimembranos, (aproximativ 80%din cazuri) caracterizat prin continuitatea fibroasă dintre valvele tricuspidă, mitrală şi aortică în dreptul marginii postero-inferioare. Acest defect implică septul membranos – parțial sau total şi se extinde şi în septul muscular. Axa conducerii atrioventriculare trece prin marginea postero-inferioară şi prezintă riscul de afectare în cadrul atașării patch-ului în cadrul intervenției chirurgicale.
Cel de al doilea tip de DSV este tipul muscular (aproximativ 20% din cazuri). La acest tip, toate marginile sunt musculare şi nu există continuitate fibroasă între valva aortică şi cea tricuspidă în partea postero-inferioară. Prezenţa unei structuri musculare protejează fasciculul His în timpul închiderii defectului.
Al treilea tip de DSV este caracterizat de prezenţa unei margini antero-superioare constituită dintr-un rafeu dintre valvulele valvelor aortice şi pulmonare şi se poate complica cu insuficienţă a valvei aortice. Acest tip de defect este rar întâlnit la rasa caucaziană, dar se pare că este mai frecvent în America Centrală şi de Sud şi în Orientul Îndepărtat. În acest caz, septul infundibular nu s-a dezvoltat corespunzător , iar defectul poate fi clasificat ca fiind subarterial sau dublu angajat subarterial, datorită localizării atât la nivel subpulmonar cât şi subaortic.
În condiții fiziologice, cordul prezintă valvulele valvei aortice atașate exclusiv în cadrul ventriculului stâng şi există o continuitate fibroasă între valvula anterioară a mitralei şi valvulele stânga şi posterioară ale valvei aortice. Atunci când septul ventricular subaortic este deficient, o parte din circumferința valvei aortice poate fi sprijinită pe structurile ventriculului drept. Această încălecare a aortei este accentuată în cazul prezentei şi a deviației septului infundibular, cum se întâmplă în cazul TF sau în complexul Eisenmenger. Gradul de încălecare poate varia, şi, când aorta este susținută predominant de ventriculul stâng (mai mult de 50%), conexiunea ventrículo-arterială este în concordanţă. Dacă aorta este susținută predominant pe partea dreaptă, este prezentă o dublă origine ventriculară. Acest lucru nu contrazice caracterele tetralogiei Fallot, deoarece în acest caz ventriculul drept cu angajare dublă este considerat un tip de conexiune ventrículo-arterială. Originea dublă a aortei împreună cu un DSV subaortic este caracterizată de originea ambelor valve semilunare predominant din ventriculul drept, cu un infundibul muscular bilateral şi cu absenţa continuității mitro-aortice.
Tetralogia lui Fallot este cea mai întâlnită formă de boală cardiacă cianogenă, regăsindu-se într-un procent de 3,5% din totalul de cazuri de boli cardiace congenitale (1:3600 nou-născuți din UK). Cauza este necunoscută, dar s-a remarcat ca 25% din pacienți prezintă o anomalie cromosomială (microdeleţie în poziția 11q a cromosomului 22), fapt ce ar putea fi asociat cu o deficienţă imună (sindromul Di George), sau cu sindromul velocardiofacial şi cu despicătura palatină[9].
Caracteristicile clinice ale tetralogiei lui Fallot sunt cauzate de fluxul sangvin pulmonar redus şi cianoză şi variază în funcție de severitate, depinzând de gradul de obstrucție al tractului fluxului ventricular drept(RVOT -right ventricular outflow tract). Obstrucția face ca sângele deoxigenat sa treacă din ventriculul drept în cel stâng prin intermediul DSV de obicei mărit. Din acest motiv, turbulenţa sângelui prin RVOT duce la apariția unui murmur sistolic de ejecție dacă este ascultat în regiunea cardiacă pulmonară.
La majoritatea bebelușilor, fluxul sangvin pulmonar este suficient în primele săptămâni de viață, datorită prezenţei ductus arteriosus, însă cianoza avansează odată cu vârsta. Unii bebeluși au fluxul sangvin pulmonar compromis sever încă de la naștere, iar în cazul atreziei pulmonare fără vase colaterale pulmonare semnificative, nou-născutul va avea circulația pulmonară „dependentă de duct”. Acești nou-născuți vor necesita o intervenție paliativă timpurie, numită Blalock-Taussig. Unii copii prezintă o obstrucție minima de RVOT, astfel încât evoluția lor este tipică unui simplu DSV cu nivel minim de cianoză (pink tet).
Unii copii pot prezenta o obstrucție dinamică a camerei de ejecție a ventriculului (obstrucție subvalvară a RVOT), ceea ce poate conduce la crizele hipoxice/hipercianotice, un simptom clasic al TF. După un episod de plâns, copilul devine intens cianotic şi ajunge lipsit de vlagă şi placid. Acest comportament se corelează cu scăderea acută a fluxului sangvin pulmonar asociată cu creșterea bruscă a obstrucției dinamice a RVOT, fenomene datorate spasmului muscular la nivelul infundibulului pulmonar cauzat de un nivel ridicat de adrenalina. În cadrul unei crize hipoxice, cianoza poate fi înlăturată prin așezarea copilului în poziție genu-pectorala - „squating”. Acești copii prezintă un răspuns favorabil la un β-blocant precum propanolul înainte de a se efectua tratamentul chirurgical.
Copii mai mari cu TF necorectată vor dezvolta degete hipocratice ( clubbing) şi vor fi nevoiți să învețe cum sa adopte poziția genu-pectorală pentru a mări fluxul sangvin pulmonar (această poziție creşte rezistenţa vasculară sistemică şi scade gradul şuntului dreapta-stânga prin DSV). Ei capătă poliglobulie şi ajung să sufere complicații în urma poliglobuliei cronice:
- Coagulopatii
- Abces intracranial
- Atac cerebral
- Hiperuricemie
- Retard mental
Adolescenții şi adulții vor avea o toleranţă scăzută la exercițiu fizic şi vor fi predispuși la aritmii ventriculare.
În absenţa intervenției chirurgicale, aproximativ 50% din copii cu TF vor muri în primii ani de viață, supraviețuirea după 30 de ani fiind puțin posibilă. În urma intervenției curative, rata supraviețuirii şi externării este de 95-99%.
Cauza bolii este incomplet cunoscută, deși studiile genetice sugerează faptul ca are o etiologie multifactorială. Au fost identificați şi o serie de factori prenatali asociați cu un risc mai crescut de apariție a afecțiunii, printre care:
- Rubeola maternă (sau alte infecții virale) în timpul sarcinii;
- Nutriție prenatală foarte săracă în principii alimentare sănătoase;
- Consumul de alcool în timpul gestației;
- Vârsta mamei mai mare de 40 de ani;
- Diabetul zaharat al mamei.
Copii cu sindrom Down sau sindrom DiGeorge (anomalie care presupune existenţa defectelor cardiace, hipocalcemieişi deficitelor imune) au un risc mult mai ridicat de a avea şi tetralogie Fallot asociată.
Foarte frecvent tetralogia Fallot are şi alte anomalii asociate, iar defectul de sept atrial apare atât de frecvent încât este inclus în “pentada Fallot”. Alte defecte posibile sunt: duct arterial restant, defecte de sept atrio-ventricular, întoarcere venoasă pulmonară anormală, absenţa congenitală a valvei pulmonare, fereastră aorto-pulmonară, artere coronare cu traiecte şi origini anormale.
Uneori copilul pare a fi normal la naștere, deoarece nu manifesta semne sau simptome sugestive pentru cianoză. Totuși, afecțiunea se manifestă ulterior, inițial prin episoade tranzitive corelate cu plânsul excesiv sau chiar cu alimentarea. Chiar daca tetralogia Fallot este considerată ca fiind relativ rară, trebuie precizat că rămâne cea mai frecventa anomalie congenitală cianogenă, iar prezenţa ei poate fi un indicator de risc pentru existenţa altor malformații congenitale noncardiace.
Cercetările legate de celulele stem reprezintă unul din cele mai investigate domenii de către comunitatea științifică din ultimii ani. Această atenție se datorează numărului mare de posibile aplicații ale celulelor stem în medicina regenerativă, ceea ce a condus la așteptări de vindecare a unor boli frecvent întâlnite precum Parkinson, Alzheimer şi infarctul miocardic. În particular, regenerarea cordului, care este unul din organele cel mai puțin regenerabile a organismului, reprezintă o continuă provocare. Cu toate acestea, descoperiri recente au demonstrat că şi inima este un organ auto-regenerator, fiind caracterizat de prezenţa celulelor cardiace stem (CSCs = cardiac stem cells) stocate în depozite[10]. Această perspectivă revoluționară asupra cordului a dus la creșterea probabilității ca defectele de homeostază miocardică şi disfuncție ventriculară să fie datorate unei creșteri progresive în numărul de CSC retrase din ciclul celular[11]. Rata acumulării de CSC vechi s-ar putea să fie mai mare decât rata morții lor şi a înlocuirii, fapt ce ar putea duce la formarea de depozite de celule senescente şi la îmbătrânirea organului. Mai mult, admiterea faptului că inima posedă un compartiment de celule stem, care a fost demonstrat că regenera miocitele şi vasele coronare atât în vitro cât şi în vivo, susține noțiunea că este întradevăr posibil ca, în urma unui infarct, miocardul să se regenereze, să se repopuleze cordul hipertrofic decompensat cu noi miocite şi structuri vasculare, şi poate, să se inverseze acțiunea dilatării ventriculare şi a subțierii pereților, revenindu-se la caracteristicile anatomice şi fiziologice ale unui cord normal[12,13].
Deși s-au făcut progrese în ceea ce privește prevenția şi tratamentul timpuriu al bolii aterosclerotice, ceea ce a dus la o scădere a morbidității cardiovasculare, odată ce deteriorarea s-a produs la nivelul cordului, terapiile actuale doar rareori duc la îmbunătățirea pe termen lung a funcției cardiace. Ca urmare, în ciuda utilizării noilor terapii, prognosticul pentru pacienții care au suferit infarct miocardic este rezervat. Mari așteptări vin însă din partea medicinii regenerative, în special din partea noilor terapii cu celule stem. Cu toate acestea, infarctul miocardic duce la pierderea unui număr enorm de cardiomiocite, astfel încât, un tratament, pentru a fi eficient, ar trebui să pornească de la un număr foarte mare de celule progenitoare. Ca urmare, utilizarea celulelor stem embrionice (ES cells), din care se pot obține relativ ușor un număr mare de celule, pare inițial a fi alegerea potrivită. Din păcate, celulele ES nu ridică numai considerente etice, dar suferă şi dificultăţi intrinseci, întrucât evoluția lor este greu de ghidat şi sunt predispuse să formeze teratoame.
Cu toate acestea, în ultimii ani, s-a adoptat o nouă manieră de abordare a problemei, prin luarea în calcul a posibilității de reprogramare a celulelor somatice în celule stem-like progenitoare[14,15]. Diferite abordări experimentale s-au folosit, inclusiv transferul nuclear la celule somatice, clonarea (cu o rată de succes foarte mică), fuziunea celulelor somatice cu cele ES, expresia genică ectopică şi/sau tratament cu factori exogeni. Recent, s-a demonstrat că expresia combinată a unor factori ai transcripției, cunoscuți a fi implicați în auto-regenerarea celulelor stem, pot reprograma fibroblaştii de la șoareci în celule pluripotente[16]. Aceste celule, numite celule stem pluripotente induse (iPSCs = induced Pluripotent Stem Cells) sunt aproape identice cu celulele ES. Din păcate, iPSC induc aceleași probleme ca şi celulele ES, întrucât unele generează tumori. Este evident că o înțelegere mai profundă a proceselor moleculare şi evolutive implicate în reglarea sorţii celulelor stem este obligatorie pentru a se ajunge la reprogramarea celulelor somatice şi că noi abordări experimentale trebuie cercetate.
Astfel, multe grupuri implicate în cercetarea celulelor stem au speculat cum că o abordare chimică ar fi mai potrivită, însă cercetarea acestei abordări este încă în etapele incipiente. Cu toate acestea, această abordare ar putea într-un final furniza medicamente care ar duce la generarea de celule stem-like progenitoare, din celulele adulte ușor accesibile, care ar fi mai ??sigure decât celulele modificate genetic. De fapt, inducția/reprogramarea pe bază chimică are un număr de avantaje faţă de manipularea genetică[5]:
1) Evitarea apariției unei tumori în urma perturbării genomului;
2) Timpul de acțiune – întrucât substanța chimică poate ajunge la țintă foarte rapid şi selectiv;
3) Controlul – întrucât concentrația medicamentului poate fi ușor ajustat pentru a obține rezultatele dorite în cel mai eficient mod;
4) Simplicitatea;
5) Costul redus – odată concepute, medicamentele pot fi obținute la scară largă.
De exemplu, o purină sintetică, numită reversină, a fost demonstrată a inversa proliferarea mioblaştilor la șoareci până la o stare nediferențiată, similare celulelor stem. Reversina este de asemenea capabilă să inducă de-diferențierea fibroblastelor dermice umane, care pot fi apoi induse să se diferențieze în celule musculare netede sau striate sau în celule osoase. Studiile inițial par să indice că această moleculă interacționează cu proteine cheie implicate în citoschelet şi în remodelarea formei celulei, export de ARN, degradarea, controlul stresului şi producerea de ATP.
Dar, a găsi o metodă sigură şi eficientă de a genera celule stem este doar jumătate din sarcină. Odată obținute celulele generatoare, este crucial să existe metode foarte selective şi productive pentru a produce diferențierea către celulele fenotipice dorite. Pe lângă utilizarea celulelor ES şi iPSC,care este încă foarte problematică, celulele stem adulte se pot în mod normal diferenția într-un număr limitat de tipuri de celule, de obicei fiind cele proprii țesutului în care se află. Însă, deși multe diferențieri cu succes au fost aduse la cunoștință, mai ales în cazul celulelor mezenchimale, suntem departe de a găsi o metodă cu adevărat eficientă de diferențiere pentru a o putea folosi în scopuri terapeutice.
Mai mult, comportamentul în vitro şi cel în vivo al celulelor stem este adeseori diferit, şi multe studii nu au luat în considerare componenta în vivo, şi din acest motiv aceste studii sunt greu de luat în considerare. Deşi fiecare tip de celulă stem adultă ar trebui luată în considerare separat, există un număr de probleme asociate utilizării lor care sunt comune:
1) poate fi obținut doar un număr mic de celule de la individul adult;
2) ele pot creşte doar pentru un anumit număr de cicluri celulare în vitro până să îşi piardă potențialul de diferențiere;
3) randamentul diferențierilor este adesea prea mic pentru a putea fi practic pentru scopuri terapeutice.
Ca şi în cazul celulelor ES, diferențierea celulelor stem adulte este obținută ex vivo cu ajutorul cocktail-urilor de factori de creștere şi moleculelor semnal. Mai mult, unele celule stem adulte descoperite recent, precum celulele stem neurale (NSCs) sau celulele progenitoare cardiace, posedă un turnover foarte limitat, astfel încât este necesar să se creeze noi condiții de creștere pe baza unui substrat chimic.
Referitor la acest fapt, s-a adus la cunoștință că o sulfonilhidrazonă sintetică (Shz-1) poate declanșa diferențierea cardiacă a celulelor mobilizate mononucleare a sângelui periferic uman (M-PBMCc - mobilized peripheral blood mononuclear cells), iar aceste celule cardiace umane generate în vitro se pot grefa într-o inimă de șoarece în proximitatea unei leziuni induse, îmbunătățind funcția cardiacă , şi au fost utilizate pentru a induce diferențierea cardiacă a iPSC[18].
Însă, dacă cordul adult posedă o multitudine de celule multipotente, aceste celule ar reprezenta cea mai sigură şi cea mai de încredere metodă terapeutică. Farmecul acestei metode stă întocmai în simplicitatea ei. De fapt, regenerarea cardiacă s-ar putea realiza prin stimularea turnover-ului cardiomiocitelor. Pe baza acestei idei, unii cercetători au observat că există populații rezidente de CSC, care au fost evidențiate prin diferite abordări. CSC care prezintă receptori tirozin-kinazici c-kit sunt de departe cele mai cercetate.
La adulți, c-kit este exprimat la telocite, la epiteliul timusului şi la celulele mature circulante precum celulele stem hematopoetice şi la mastocite. Celulele endoteliale imature şi cardiomiocitele prezintă şi ele c-kit în timpul dezvoltării[19]. Celulele care prezintă c-kit au fost identificate în compartimentul perivascular al cordului adult, iar numărul lor creşte foarte mult în urma infarctului miocardic. S-a arătat că ele dau naștere la cardiomiocite, celule musculare netede şi celule endoteliale.
Un interes marcant s-a acordat celulelor derivate din măduva spinării pentru regenerarea cardiacă, datorită studiilor care au observat transformarea celulelor stem hematopoetice în cardiomiocite. Cu excepția unor puține cazuri, injectarea de celule din măduva spinării, a dus la o îmbunătățire considerabilă a cordului după infarct, atât la animale cât şi la oameni[20,21].
Însă, aceste studii nu au răspuns la întrebarea esențială: o celulă din măduva spinării are o eficienţă terapeutică mai mare decât alta. Este dificil de imaginat că orice celulă cu originea în măduva spinării poate forma miocard nou, care să conțină miocite şi vase coronare funcționale. În majoritatea cazurilor, celulele reprezentau probabil o combinație de celule eficiente şi ineficiente din punct de vedere terapeutic.
Timp de mulți ani, accentul în cardiologie şi în medicina regenerativă s-a pus în principal pe ventriculul stâng (VS), eclipsând studiul ventriculului drept (VD). Însă, recent, chirurgii cardiaci au admis importanţa VD în infarctul miocardic, în bolile cardiace congenitale şi în hipertensiunea arterială. În întâmpinarea acestei idei, comunitatea specialiştilor care lucrează cu celule stem a început să investigheze patologia VD pentru a descoperi noi posibilităţi terapeutice bazate pe celulele stem.
De exemplu, TF este acum considerată o dereglare genetică care este frecvent asociată trisomiei 21, astfel încât, convingerea actuală este că un defect genetic al celulelor stem cardiace este cel care cauzează malformațiile care apar în TF[22]. Mutații punctuale identificate la pacienţi cu TF susţin ipoteza că acest sindrom ar putea fi rezultatul unei dereglări în cadrul proliferării, diferențierii şi migrării celulelor precardiace în timpul dezvoltării cordului. În mod evident, înțelegerea mecanismului care stă la baza migrării şi proliferării CSC la pacienții cu TF este esențială pentru dezvoltarea de noi posibile abordări chirurgicale bazate pe celule stem pentru această afecțiune, care ar putea reduce incidenţa de moarte subită post-repararea defectului congenital la acești pacienți. Recent, s-au făcut evaluări asupra fezabilității şi eficienţei transplantului de celule mononucleare din sânge din cordonul ombilical al aceleiaşi persoane (autologous umbilical cord blood mononuclear cell = UCMNC) asupra funcției VD la oi cu supraîncărcare cronică a VD - factorul principal ce duce la morbiditatea şi mortalitatea pacienților cu TF[23]. În urma transplantului de UCMNC s-a constatat îmbunătățirea caracteristicilor diastolice existând posibilitatea că la bază să fi stat un mecanism de stimulare a angiogenezei.
Este clar că terapia bazată pe celulele stem va domina următorul secol şi doar timpul ne va putea spune câte tipuri diferite de afecțiuni cardiace vor fi potrivite pentru acest mijloc terapeutic. Nu este dificil de prevăzut că odată ce terapia cu celule stem va deveni disponibilă, va fi inițial acompaniată şi de tratament medicamentos care să susţină şi să îmbunătățească supraviețuirea celulelor stem, migrarea şi diferenţierea lor după implantare. Mai mult, noi medicamente vor fi dezvoltate pentru a activa celulele cardiace stem in situ, fără a fi nevoie şi de izolarea, multiplicare şi reimplantarea lor.
Niciun comentariu:
Trimiteți un comentariu
Rețineți: Numai membrii acestui blog pot posta comentarii.